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2021-07
CAR-T免疫療法進(jìn)展
CAR-T療法是指嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，英文全稱Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy。這是一種治療腫瘤的新型精準(zhǔn)靶向療法，近幾年通過(guò)優(yōu)化改良在臨床腫瘤治療上取得很好的效果。 2017年8月30日，美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)療法 tisagenlecleucel上市，用于治療難治或至少接受二線方案治療后復(fù)發(fā)的B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)。這是全球首個(gè)獲得批準(zhǔn)的CAR-T療法，也是美國(guó)市場(chǎng)的第一個(gè)基因治療產(chǎn)品，具有里程碑式的意義。 PIC.01 目前，已有多項(xiàng)致力于不同癌種的研究和臨床實(shí)驗(yàn)，如：使用 CD33 特異性 CAR-NK-92 細(xì)胞進(jìn)行的 I 期臨床試驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)[1]；靶向人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）的CAR-NK-92細(xì)胞產(chǎn)品已進(jìn)入治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的I期臨床試驗(yàn)（NCT03383978；https : //clinicaltrials.gov） PIC.02 ｜CAT-T治療流程 CAR-T免疫療法面臨的挑戰(zhàn) 但對(duì)于實(shí)體腫瘤，CAR-T 療法仍面臨著挑戰(zhàn)。其中，最常見(jiàn)的是，過(guò)度表達(dá)的腫瘤抗原也在正常組織中表達(dá)，這可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用[2] 。靶向癌癥特異性抗原，例如新抗原，需要高度個(gè)性化的方法，并需要獲得合適的臨床前模型來(lái)測(cè)試療效和安全性。 類器官或?qū)⒊?/strong>為CAR-T療法的臨床前模型 事實(shí)上，任何旨在實(shí)現(xiàn)臨床成功的個(gè)性化免疫治療策略都必須通過(guò)大量的臨床前實(shí)驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估和驗(yàn)證。細(xì)胞系的傳統(tǒng)單層培養(yǎng)和患者來(lái)源的異種移植物 (PDX) 的動(dòng)物模型是目前臨床前評(píng)估的常用選擇。[3]單層細(xì)胞系可以通過(guò)簡(jiǎn)單的技術(shù)在體外輕松擴(kuò)增，但由于缺乏腫瘤特征，幾乎不利于治療效果的評(píng)估[4]。PDX 允許進(jìn)行體內(nèi)篩選；但涉及大量的時(shí)間和資源。[5,6]患者來(lái)源的類器官（PDO）的開發(fā)很好地解決了上述問(wèn)題。[7] 腫瘤類器官可概括其相應(yīng)親本腫瘤的異質(zhì)性，如： 01 組織學(xué)顯示相似的組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞形態(tài) 02 免疫組織學(xué)顯示不同細(xì)胞類型的相似譜的存在和持續(xù)生成 03 RNA-seq顯示相似轉(zhuǎn)錄組特征的維持 04 全外顯子組測(cè)序證實(shí)以相似頻率保存體細(xì)胞變異和 CNV 05 單細(xì)胞 RNA-seq 揭示了不同細(xì)胞群及其基因表達(dá)譜的維持。[8] 目前，類器官已應(yīng)用于結(jié)直腸癌[9]、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[8]、前列腺癌[7]等腫瘤的免疫治療研究中。 在不同腫瘤類器官應(yīng)用于CAR-T免疫療法的研究中發(fā)現(xiàn)：類器官概括了抗原的內(nèi)源性表達(dá)，可以更準(zhǔn)確地評(píng)估 CAR-T 細(xì)胞靶標(biāo)反應(yīng)性、反應(yīng)閾值和特異性?？梢杂糜谠缙谠u(píng)估腫瘤細(xì)胞的特異性，可以作為實(shí)體瘤CAR-T療法優(yōu)化的體外測(cè)試平臺(tái)，在癌癥免疫療法發(fā)展方面擁有巨大的潛力。 精科類器官 精科醫(yī)學(xué)已經(jīng)成功培養(yǎng)出人類肺癌、乳腺癌、膽管癌、胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、喉鱗癌、下咽癌、腎透明細(xì)胞癌、未分化甲狀腺癌、骨肉瘤、骨巨細(xì)胞瘤、尤文肉瘤等20余種類器官，成功率達(dá)95%。 精科在腫瘤類器官領(lǐng)域已展開廣泛研究，申請(qǐng)、參與課題1000余萬(wàn)。精科醫(yī)學(xué)在乳腺癌類器官培養(yǎng)上積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，不斷創(chuàng)新，勇于突破，善于發(fā)現(xiàn)和總結(jié)，目前已在類器官鑒定、類器官建模方法、藥物敏感性檢測(cè)方法、類器官共培養(yǎng)等多個(gè)重要方法學(xué)上有所突破，并已建立實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)。 精科類器官技術(shù)具有微量建模的優(yōu)勢(shì)，已成功針對(duì)轉(zhuǎn)移性肝穿樣本，肺穿樣本等穿刺樣本；腦脊液、胸腹水液體樣本；手術(shù)組織樣本進(jìn)行腫瘤類器官藥敏檢測(cè)。 參考文獻(xiàn)： [1] Tang X, Yang L, Li Z, Nalin AP, Dai H, Xu T, Yin J, You F, Zhu M, Shen W, Chen G, Zhu X, Wu D, Yu J. Erratum: First-in-man clinical trial of CAR NK-92 cells: safety test of CD33-CAR NK-92 cells in patients with relapsed and refractory acute myeloid leukemia. Am J Cancer Res. 2018 Sep 1;8(9):1899. Erratum for: Am J Cancer Res. 2018 Jun 01;8(6):1083-1089. [2] Bonifant CL, Jackson HJ, Brentjens RJ, Curran KJ. Toxicity and management in CAR T-cell therapy. Mol Ther Oncolytics. 2016 Apr 20;3:16011. [3] Drost J, Clevers H. Organoids in cancer research. Nat Rev Cancer. 2018 Jul;18(7):407-418. [4] Horvath P, Aulner N, Bickle M, Davies AM, Nery ED, Ebner D, Montoya MC, ?stling P, Pieti?inen V, Price LS, Shorte SL, Turcatti G, von Schantz C, Carragher NO. Screening out irrelevant cell-based models of disease. Nat Rev Drug Discov. 2016 Nov;15(11):751-769. [5] Ben-David U, Ha G, Tseng YY, Greenwald NF, Oh C, Shih J, McFarland JM, Wong B, Boehm JS, Beroukhim R, Golub TR. Patient-derived xenografts undergo mouse-specific tumor evolution. Nat Genet. 2017 Nov;49(11):1567-1575. [6] Byrne AT, Alférez DG, Amant F, Annibali D, Arribas J, Biankin AV, Bruna A, Budinská E, Caldas C, Chang DK, Clarke RB, Clevers H, Coukos G, Dangles-Marie V, Eckhardt SG, Gonzalez-Suarez E, Hermans E, Hidalgo M, Jarzabek MA, de Jong S, Jonkers J, Kemper K, Lanfrancone L, M?landsmo GM, Marangoni E, Marine JC, Medico E, Norum JH, Palmer HG, Peeper DS, Pelicci PG, Piris-Gimenez A, Roman-Roman S, Rueda OM, Seoane J, Serra V, Soucek L, Vanhecke D, Villanueva A, Vinolo E, Bertotti A, Trusolino L. Interrogating open issues in cancer precision medicine with patient-derived xenografts. Nat Rev Cancer. 2017 Apr;17(4):254-268. [7] Yu L, Li Z, Mei H, Li W, Chen D, Liu L, Zhang Z, Sun Y, Song F, Chen W, Huang W. Patient-derived organoids of bladder cancer recapitulate antigen expression profiles and serve as a personal evaluation model for CAR-T cells in vitro. Clin Transl Immunology. 2021 Jan 31;10(2):e1248. [8] Jacob F, Salinas RD, Zhang DY, Nguyen PTT, Schnoll JG, Wong SZH, Thokala R, Sheikh S, Saxena D, Prokop S, Liu DA, Qian X, Petrov D, Lucas T, Chen HI, Dorsey JF, Christian KM, Binder ZA, Nasrallah M, Brem S, O'Rourke DM, Ming GL, Song H. A Patient-Derived Glioblastoma Organoid Model and Biobank Recapitulates Inter- and Intra-tumoral Heterogeneity. Cell. 2020 Jan 9;180(1):188-204.e22. [9] Schnalzger TE, de Groot MH, Zhang C, Mosa MH, Michels BE, R?der J, Darvishi T, Wels WS, Farin HF. 3D model for CAR-mediated cytotoxicity using patient-derived colorectal cancer organoids. EMBO J. 2019 Jun 17;38(12):e100928.
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